2024 年 6 月出版
科儀新知 第 239 期
人物專訪
國立陽明交通大學－李鎮宜副校長：一個人走得快，一群人走得遠 [ HTML 全文 ] [ 下載 PDF ]
林麗娥
近年臺灣已積極尋找另一個「護國神山」或者組織「護國神山群」的新興科技，避免過於集中在半導體產業，而增加產業生態風險。在臺灣原有的半導體製造技術優勢基礎下，結合生物醫學發展「生醫晶片」，就具備極大的潛力成為臺灣的另一個國際亮點。《科儀新知》239 期即以「器官晶片技術與應用」為主題，介紹這項新興技術與發展現況。本期「人物專訪」為讀者邀請到現任國立陽明交通大學電子研究所－李鎮宜副校長為大家現身說法，分享其 20 多年來由半導體跨足生醫領域的應用研究心得，研發成果包括無線智慧心電圖 (ECG) 感測晶片、智慧電刺激治療晶片以及可程式化實驗室晶片等等，近年更與諾貝爾醫學獎得主山中伸彌教授 (Prof. Shinya Yamanaka) 等人共同發展再生醫學，合作解決幹細胞製備關鍵技術等相關研究。
器官晶片技術與應用
「器官晶片技術與應用」專題介紹 [ HTML 全文 ] [ 下載 PDF ]
曾繁根
由於器官晶片能用來模擬像是心臟、肝臟、肺臟等人體器官的結構和功能，因此有助於疾病研究、新藥開發和精準醫療的發展，並有助於「動物替代實驗」的推動。緣此，本期特別推出「器官晶片技術與應用」專題，介紹這項新興技術的發展現況與應用。配合專題本期「人物專訪」為讀者邀請到現任國立陽明交通大學電子研究所－李鎮宜副校長為大家現身說法，分享其由半導體跨足研發生醫晶片 20 多年的應用研究心得。
本期首先收錄之文章為國立臺灣大學電機系及生醫電子與資訊學研究所黃念祖教授：「器官晶片技術之發展現況」介紹器官晶片系統的主要組成元件，並探討器官晶片目前的挑戰及未來的發展方向。國立陽明交通大學生醫工程研究所陳冠宇教授：「器官晶片技術與應用-以肺晶片為例」除了補充器官晶片的研發背景、核心技術之外，輔以肺晶片為例說明相關應用實例。為了實現精準模擬腫瘤微環境，國立清華大學生醫工程與環境科學系胡尚秀教授：「藥物與免疫反應篩選之腫瘤微環境晶片開發」先針對腫瘤微環境晶片做了詳實的介紹，國立清華大學化學工程學系黃振煌副教授則是進一步說明團隊所開發出的腫瘤微環境晶片，能重建腫瘤組織中的複雜特性，包括氧氣梯度、細胞異質性以及化合分子和細胞的動態循環。國家衛生研究院生醫工程與奈米醫學許佳賢研究員：「腫瘤血管新生測試之三維細胞球共培養微流體晶片技術」，其團隊建立了懸吊液滴新型微流體三維細胞球共培養裝置，以簡化細胞培養操作並提高球體共培養實驗的成功率。在藥物篩選和研發、疾病模型的建立上，長庚大學生物醫學工程系吳旻憲特聘教授：「用於藥物測試之灌流式三維細胞培養微流體晶片」則著重於灌流式三維細胞培養微流體晶片的介紹，成為提供穩定、均一、仿生、高通量化、低實驗資源需求及操作方便的高效率細胞培養工具。國立清華大學動力機械工程學系劉承賢教授：「器官晶片結合介電泳技術應用於肝癌藥物篩選」帶領團隊成功建置模擬肝小葉的器官晶片，模擬人體內腫瘤微環境，並作為手術後的藥物選擇依據。國立臺灣大學應用力學所許聿翔副教授：「整合壓電薄膜感測器之心臟器官晶片及其在藥物篩檢之應用」則是介紹團隊所開發的心臟壓電耦合系統，可促進心肌組織在七天左右的培養時間內達到足夠成熟且同步之心肌組織，並可進行藥物功能性篩檢的實驗。
儘管目前歐美器官晶片發展領先於臺灣，然而臺灣仍有機會在原有的半導體製造技術優勢及 ICT 基礎下，從標準化製程、人工智慧與系統整合之下，在國際器官晶片佈局中佔有一席之地。期望在本期作者群深入淺出的介紹下，激發讀者新的研究想法與方向，為醫療科學發展帶來更大的潛力。
器官晶片技術之發展現況 [ HTML 全文 ] [ 下載 PDF ]
黃念祖, 熊彥程, 王嘉珮
器官晶片是一種新穎的體外平台用於類器官的培養，主要架構由實驗室晶片所衍生，其中關鍵元件如微流道、微感測器、微致動器等，皆可使用微機電或是軟微影製程技術製作，因此可整合多種生化分析功能於單一微小化晶片。由於可微型化或是陣列式高通量製作，器官晶片可以處理微量的檢測體積並進行多工平行檢測，因此可大幅降低試劑成本及檢測時間。本文介紹器官晶片系統的主要組成元件，包含微流道晶片之結構、材料的選擇，微感測器晶片、流體控制系統等設計考量。此外亦介紹近年來器官晶片在學術界的代表性研究及商業化器官晶片的公司及產品。最後本文亦探討器官晶片目前的挑戰及未來的發展方向。
器官晶片技術與應用-以肺晶片為例 [ HTML 全文 ] [ 下載 PDF ]
陳冠宇, 石昂東, 李珊宣
長久以來，實驗動物在新藥開發中扮演著重要角色，然而越來越多研究顯示，動物實驗結果與人體臨床試驗之間存在巨大差異，在研發上需更有效的試驗方法，預測藥物在人體內的功效及安全性，其中器官晶片 (organ-on-a-chip, OoC) 技術能準確模擬體內複雜結構、細胞生理等優勢，提供更精準且可靠的實驗結果，加速臨床前藥物研發過程，近年已受到國際上極大關注，本文將依序介紹 OoC 的研發背景、核心技術，並以肺晶片 (lung-on-a-chip, LoC) 為例說明相關應用實例。
藥物與免疫反應篩選之腫瘤微環境晶片開發 [ HTML 全文 ] [ 下載 PDF ]
胡尚秀, 江銘仁, 邱凱雯
根據美國國家癌症研究所 (NCI) 的新統計研究顯示，未來 30 年美國老年人口罹患癌症的數量將大幅增加。預估到 2040 年，美國癌症患者數量將增加 1100 萬，從目前的 61% 上升至 73%，形成未來 30 年的「癌症銀海嘯」。台灣同樣正面臨人口老齡化的挑戰，預料罹癌人數將急速上升。根據衛生福利部統計，台灣罹癌死亡率接近 30%，是國人十大死因之首。儘管許多研究人員致力於開發有效的藥物傳遞系統以提高治癒率並降低化療副作用，但成效仍然有限。主要原因在於腫瘤微環境的複雜性，導致體外藥物篩選時存在誤差，進而造成許多臨床藥物測試失敗。為了實現精準模擬腫瘤微環境的目標，許多研究開發了模擬腫瘤微環境晶片 (tumor microenvironment on a Chip, TMoC)。這些晶片可用於快速篩選和評估藥物載體系統在腫瘤中的穿透性，並評估化學藥物和免疫治療的特性，以了解腫瘤微環境對藥物和免疫治療的影響。TMoC 包含數百顆三維腫瘤細胞，包括血管、纖維母細胞、癌細胞、癌幹細胞和巨噬細胞，並且可以及時評估藥物載體的穿透和治療效果，觀察各種細胞之間的相互作用，並評估在 T 細胞作用下整體細胞的變化。
癌症晶片用於新藥開發與用藥指引之潛力 [ HTML 全文 ] [ 下載 PDF ]
林巧旻, 黃振煌
癌症研究與治療之所以困難是因為腫瘤本身的微環境其複雜性極高，從早期藥物開發到後期臨床用藥選擇都面臨種種挑戰。這歸咎於現有的體外或動物模型難以準確並再現這種複雜情境，而癌症晶片的出現為解決這一困境帶來了希望。近期隨著晶片製造的技術突破，這項技術逐漸成熟，並能夠更好地模擬腫瘤微環境。本文介紹癌症晶片的發展，以及本團隊所開發的新技術，期望能在未來提供癌症相關研究和治療藥物開發新的選項。
血管新生測試之三維細胞球共培養微流體晶片技術 [ HTML 全文 ] [ 下載 PDF ]
羅明心, 謝菲尼, 許佳賢
體外模擬腫瘤血管新生模型可以用來研究腫瘤血管新生機制與進行抗腫瘤血管新生藥物測試。利用類胚狀體 (embryoid bodies, EBs) 和腫瘤細胞球 (tumor spheroids, TSs) 的共培養可以在體外模擬腫瘤血管生成。在這裡我們介紹一種基於微流體懸吊滴技術的三維細胞球體共培養裝置 (microfluidic hanging drop-based spheroid co-culture device, μ-CCD)，可以透過簡單的手動操作程序和設定來產生和共培養類胚狀體和腫瘤細胞球。這項技術可以在一個微流體晶片上相鄰的八對懸吊液滴內形式生成大小均勻的類胚狀體和腫瘤細胞球，然後再透過合併液滴來配對培養類胚狀體和腫瘤細胞球使得球體以研究腫瘤誘導血管生成萌芽。我們透過最佳化裝置的物理參數讓懸吊液滴可保持長達十天的穩定性。我們利用小鼠 ES-D3 胚胎幹細胞株、MDA-MB-231和 MCF-7 乳癌細胞株來生成類胚狀體、侵入性腫瘤細胞球和非侵入性腫瘤細胞球。細胞培養之實驗結果透過共聚焦成像結果顯示，在此共培養模型中，與腫瘤血管生成相關的血管百分比面積和總血管長度在共培養 6 天後都有增加。我們並且利用此模型來進行抗腫瘤血管新生藥物測試。上述結果顯示，此裝置提供了一種簡單且高效的細胞球體生成和共培養方法，可用於共培養類胚狀體和腫瘤細胞球來作為抗腫瘤血管生成藥物測試，和具有用於其他需要三維細胞球體共培養應用之潛力。
用於藥物測試之灌流式三維細胞培養微流體晶片 [ HTML 全文 ] [ 下載 PDF ]
吳旻憲
能忠實地反映出藥物在人體反應的體外細胞測試模式，不僅能避免實驗動物的使用，這種仿生模式亦能節省藥物研究的時間和成本。為此，利用微流體晶片來進行灌流式三維細胞培養被認為具有潛力。本文章首先將提供一些背景資訊，其包含細胞培養在藥物研發的角色、灌流式三維細胞培養的意義、利用微流體技術來執行這種細胞培養的優缺點及建構這種細胞培養模式需考量的議題。最後，本文章將介紹一項簡單且易操作的灌流式三維細胞培養系統。
器官晶片結合介電泳技術應用於肝癌藥物篩選 [ HTML 全文 ] [ 下載 PDF ]
趙梓茵, 施采妤, 王曉涵, 孫偉倫, 李岡遠, 王克舜, 劉承賢
癌症治療一直是醫學研究的焦點，研究學者利用不同的方式精進癌症治療的方式，包括研究致病機制、診斷用的生物標誌、以及不同的治療方式，其中微流體技術是一門透過生物相容性材料與工程技術的結合，在體外精準模擬人體器官組織的環境，藉此方式可透過不同的晶片設計達到不同的研究方式。特別是肝癌，每年約八十萬的患者被診斷出罹患肝癌，且每年約七十萬人因肝癌過世，迫切需要更好的方式增進藥物治療的效果。透過微流道設計出不同的腫瘤微環境陣列式腔室，包括不同的氧氣濃度、酸鹼值濃度、以及利用工程方式增加抗藥性的環境，提高了測試的多樣性並縮短了實驗時間。晶片的微環境利用常用的免疫治療、化療、以及標靶藥物測試，驗證上述的變因與患者治療之相關性。微流道晶片的使用可提供更多元以及複雜的微環境，以期在短期內實現精確的個人化用藥。
整合壓電薄膜感測器之心臟器官晶片及其在藥物篩檢之應用 [ HTML 全文 ] [ 下載 PDF ]
陳冠維, 黃筠涵, 楊秋鳳, 許聿翔
心臟晶片是在器官晶片及微生理系統領域中較為複雜且特殊的系統，其主因為心肌細胞的刺激－收縮耦合之工作機制，因此需要能針對心肌組織的施力收縮特性進行監測，才能探知心血管藥物的功能，以及非心臟藥物的毒性。而目前心肌對藥物反應的定量方式是以高解析度光學設備監測心肌肌節收縮程度為主，但也因此無法有效提升檢測通量。另外，動物模型亦是臨床前試驗的常用的心臟模型，但由於與人類基因上仍有差異，易造成在進入人體實驗時才發現功能落差或心臟毒性的問題，因此目前藥廠缺乏一種可靠且可自動監測的臨床前體外心臟模型。本研究開發一種創新心臟壓電耦合系統，其核心技術為在壓電薄膜上培養人類誘導性多功能幹細胞所轉化之心肌組織的技術，並以電刺激及微溝槽的微生理環境使其成為高成熟度及同步之心肌組織，即可藉由壓電效應將心肌組織施力收縮的頻率與力量以電子訊號輸出。此心臟壓電耦合系統的優勢為可直接以壓電訊號監測心肌組織在不同藥物作用下的施力行為，並可將收縮頻率及力量進行定量分析，並具有獲得半效應濃度及半抑制濃度之藥物功能的判定及定量的檢測能力。
